牛津：人类心肌细胞虚拟模型

背景心血管疾病是全球发病率与死亡率最高的疾病。亟需新技术深化机制认知、指导治疗策略。以人类为核心的心脏模拟极具应用前景但现有细胞模型仅能复现少数致心律失常行为且与实验数据存在显著偏差。本研究旨在构建新型模型突破现有模型通用性不足的局限提升虚拟心肌细胞的预测能力与转化价值。jakub.tomek.mffgmail.com#动作电位 #心律失常 #心脏性 #心血管疾病 #发病率 #心肌细胞 #心脏方法本研究基于数据驱动的微分方程构建新型虚拟人类心肌细胞模型T-World模拟性别特异性兴奋-收缩耦联、机械收缩、β肾上腺素能信号及其对细胞靶点的调控作用。模型核心创新包括L型钙通道与雷诺定受体的新型耦联方式、优化L型钙通道钙依赖性失活机制、全新设计雷诺定受体钙诱导不应性并完成全参数重校准重新构建钠钾泵模型大幅优化钠钙交换体公式。结果T-World模型在频率依赖性动作电位、钙处理及收缩特性方面与实验数据高度吻合经独立数据集广泛验证模型展现出优异的预测性能如药物诱导的动作电位变化。模型可复现交感刺激效应包括动作电位时程缩短、钙瞬变幅度与收缩力增强。重要的是该模型首次复现所有驱动致命性心律失常的核心细胞机制早期后除极、延迟后除极、交替波、陡峭S1-S2复极并可模拟交感激活、肌浆网钙 ATP 酶抑制、动作电位延长等干预措施的实验效应。结合性别特异性电生理差异模拟模型揭示女性心肌细胞更易发生早期后除极及动作电位时程陡峭复极。模型概述与核心输出动作电位、钙瞬变及收缩力图1模型结构与核心输出AT-World模型概念图及潜在应用。模型图示细胞膜离子流按离子种类着色细胞内分为耦联区橙色、肌膜下区蓝色、胞质主体区绿色、肌浆网绿色整合CaMKII、PKA信号通路离子流/收缩装置旁标注信号靶点灰色区域为离子缓冲体系。BT-World心内膜动作电位与实验数据范围对比。因模型为单细胞、实验数据为小组织样本模拟动作电位峰值略高于实验值。CT-World钙瞬变生物标志物与实验范围对比标注钙瞬变90%恢复时程、达峰时间、幅度。DT-World主动收缩力生物标志物与实验范围对比标注收缩达峰时间、峰值张力、95%恢复时间。E采用未参与建模的独立实验数据验证4种通道阻滞剂E-4031、HMR-1556、尼索地平、美西律在0.5、1.0、2.0Hz起搏频率下的动作电位时程模拟效果。兴奋-收缩耦联图2兴奋-收缩耦联特性A4种模型T-World、ToR-ORd、TP06、Morotti2021钙瞬变特性与实验范围对比虚线为各模型钙瞬变90%恢复时程。B-C肌浆网钙ATP酶活性与峰值钙浓度关系的实验数据与模型模拟结果。D-E3种肌浆网钙ATP酶水平下的钙瞬变典型曲线。F-H峰值钙浓度、主动收缩力、肌浆网钙浓度的频率依赖性实验数据。I-K计算模型中上述指标的频率依赖性模拟结果。交感神经系统刺激图3交感神经刺激与性别差异对T-World模型的影响A-Cβ肾上腺素能信号激活/未激活状态下动作电位、钙瞬变、收缩力的变化。D-F男性/女性模型版本的动作电位、钙瞬变、收缩力对比。细胞致心律失常行为图4T-World模型中的早期后除极与延迟后除极A-B0.25Hz起搏、多非利特阻断85%快速延迟整流钾电流条件下早期后除极的实验数据与模型模拟结果。C不同快速延迟整流钾电流水平下男性、女性及女性L型钙通道上调模型的早期后除极诱发差异纵坐标为动作电位时程横坐标为电流缩放比例突变点对应早期后除极数量变化插图为对应虚线处动作电位。钙与动作电位交替波图5T-World模型中的交替波A钙瞬变蓝色与动作电位时程橙色同步振荡示意图。B240ms基础周期、固定动作电位钳制下T-World的钙交替波。C肌浆网钙ATP酶下调/上调、β肾上腺素能激活对钙交替波的调控。陡峭S1-S2复极图6S1-S2复极特性AT-World、ToR-ORd、Morotti2021、TP06模型与人体研究的S1-S2复极曲线。B各模型S1-S2复极斜率对比。C实验观察到的细胞动作电位时程与峰值复极斜率正相关关系。DT-World模型模拟离子通道电导变化时动作电位时程与复极斜率的关联。ET-World模型中女性/男性心肌细胞的复极斜率差异。F人体心室组织男性/女性峰值复极斜率实验数据对比。致心律失常行为的稳定性图7T-World模型致心律失常行为的稳定性A校准模型群中诱发早期后除极所需的L型钙通道上调/快速延迟整流钾电流下调程度分布。B基础T-World及肌浆网钙ATP酶上调50%模型中诱发延迟后除极所需的细胞外钙浓度分布。C260ms基础周期下可产生交替波的模型数量分布。D校准模型群的峰值S1-S2斜率分布。ET-World与主流模型致心律失常行为复现能力对比绿色为稳定复现、橙色为有限复现、红色为无法复现。结论T-World是款高通用性、高预测性的开源人类心室心肌细胞计算机模型适用于心律失常发生机制的多尺度研究。创新性与意义已知研究进展人类心肌细胞计算机模型虚拟心肌细胞是学术界与工业界重点关注的技术。现有虚拟心肌细胞仅能模拟有限的细胞致心律失常机制与实验认知存在显著偏差。上述缺陷严重限制了其在不同机制与疾病通路交互研究中的应用。本研究新发现构建T-World人类心室肌细胞模型与人体生理特征高度契合可在单一框架内模拟所有核心致心律失常行为。T-World整合兴奋-收缩耦联、交感神经信号与性别差异揭示女性全新的性别特异性心律失常风险。模型经未参与建模的独立数据集广泛验证对药物反应、肌浆网钙ATP酶活性调控等场景具备强预测能力。数据与源代码T-World开源代码https://github.com/jtmff/TWorld在线模拟图形界面https://t-world-simulator-multipage-production.up.railway.app/模型研发背景含研发过程中的问题underlid.blogspot.com详细总结思维导图T-World与主流模型核心性能对比参考Circ Res. 2026 Apr 7. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.125.328073.T-World Virtual Human Cardiomyocyte. I. Development, Validation, and Cell Arrhythmogenesis260407t_world.pdf注AI辅助创作如有错误欢迎指出。内容仅供参考不构成任何建议。